美国时间2019年3月31日在亚特兰大召开了第110届美国癌症研究协会(AACR)年会。AACR是世界规模最大的、历史最悠久的癌症研究会议之一，每年都会有世界各地的专业人士出席，这个会议专门为他们提供了交流和展示肿瘤最前沿的科研成果及顶尖技术的平台。衡阳英博中西医结合肿瘤医院介绍，这次大会关注的热点之一就是肿瘤液体活检，在会议上展现了大量相关的研究成果，吸引了大部分人的关注和报道。其中5hmC高通量测技术再次在早期肿瘤诊断中开阔了胰腺癌的应用方向，这是继它在消化道癌症诊断中的数个报道后，作为胰腺癌诊断标志物再次吸引了人们的关注和议论。
>> 最新探索：一个新的胰腺癌诊断标志物——游离核酸5hmC
胰腺中最常见的恶性肿瘤是胰腺导管癌，在胰腺癌病例中占到大概58%，大约25%的患者确诊后可以生存一年，只有不到6%的患者在确诊后能存活五年。临床表现的存活率底下，与传统检测胰腺癌技术的正确率低下有着相当大的关联。
在这次会议上，美国西北大学费因伯格医学院张玮教授和芝加哥大学HHMI研究员的何川教授联合北京协和医院、复旦大学附属中山医院，在会议上带来了5hmC检测技术在诊断胰腺癌的最新研究成果——5hmC检测能很大程度的提高胰腺癌的诊断正确率。
此次研究参与人数共570人，其中新发现患有胰腺癌患者153人，只有胰腺疾病并没有转癌症的患者82人，还有身体健康的335人。
首先从实验人群身上采集3-5ml血样标本，然后使用高灵敏度的5hmC-Seal技术在游离DNA(Cell-FreeDNA，cfDNA)中绘制5hmC的基因组图谱。在对5hmC-Seal数据进行标准化、分析和总结的基础上，建立了胰腺癌患者与健康人群诊断标志物的鉴别评分系统。
经过数据分析结果发现，cfDNA中的5hmC-Seal谱反映了5hmC在基因组中的不同分布模式，5hmC在增强子等，顺式调节元件中的高表达与先前报道的5hmC的调控功能是一致的。随后，研究人员对194个样本进行了逻辑回归分析，使用由弹性网络正则化选择的33个基因建立加权诊断评分(WD-评分)。从一个训练集(AUC = 95.7%; 95%CI，93.0-98.4%)和两个独立的验证集(AUC = 92.0%; 95%CI，84.9-99.1%; AUC = 89.5 %; 95%CI，84.5-94.6%)中精准分出胰腺癌患者和健康人群，该效果显著且优于胰腺癌常规生物标志物。该诊断模型不仅能检测早期患者(如训练浓度I/II：AUC=95.1%，95%CI，91.5%98.7%)，还能区分胰腺癌和非癌性胰腺疾病。(AUC是血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。)
由于这个模型不仅能精准区别胰腺癌患者和健康人群，还可以区别胰腺癌患者和非癌性胰腺疾病的患者，为诊断胰腺癌在临床上提供了极大的帮助。
5hmC高通量检测技术弥补了传统液体检测方法准确性的不足，以敏感性高、特异性强的强大优势，为研究开发非侵入性的检测方法奠定了基础。也为高危人群和健康人群肿瘤的早期诊断和早期筛查提供了一个新的选择，具有较高的准确性和实用性。
>> 5hmC在癌症诊断应用中的发展史
表观遗传变化包括异常的DNA甲基化及组蛋白修饰等，是肿瘤发生的早期变化之一。
DNA甲基化作为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。是现在研究最深入的表观遗传修饰机制之一。它普遍存在于哺乳动物基因组中，并且不同组织的基因组甲基化水平和模式具有特异性。5hmC是DNA去甲基化的环节中最主要的DNA修饰，研究结果也变现出基因体5hmC的水平与mRNA的表达水平有着密切的关联。
在高通量基因测序时代，DNA甲基化检测技术的发展迎来了百花盛开。由于第二代测序仪本身无法区分DNA的各种修饰，重亚硫酸盐处理已成为主要手段之一。然而，亚硫酸盐处理的过程会对绝大多数的DNA分子造成损伤，围绕这一缺点，各种技术相继被发明出来。芝加哥大学HHMI研究院何川教授带领着团队，独具匠心的从生物学角度出发，开发了一种高灵敏度、高稳定性的5hmC-密封技术。
利用该技术，研究人员可以在有限的临床样本下，检测CFDNA中的5hmC信号，并将其应用在肿瘤的早期诊断和筛查。
>> 临床应用
随着该个技术在临床转化中应用的不断深入，其在肿瘤诊断中的作用也得到了不断的验证和认可。
从2017年到2018年，著名《细胞研究》杂志连续发表了很多文章，验证了高通量检测5hmC的应用。在结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等多种肿瘤中，实现了概念性的验证，并在肿瘤的早期诊断中和早期筛查中展现了液体检测潜在的临床价值。
与现有的检测方法相比，5hmC高通量检测技术依靠液体活检的检测形式，提高了患者的依从性、临床方便性和成本效益，为高危和健康人群癌症的早期诊断和筛查提供了更为实用的选择。相信具有诸多优点的5hmC高通量检测技术，将具有更广阔的临床应用前景，也将使更多的肿瘤患者受益，让我们拭目以待。
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